阿达木、CD20……“重磅炸弹”生物药专利密集到期，类似药市场风起云涌。 不过，类似药竞争的激烈程度，也是分等级的。目前来看，最热闹的当属贝伐珠单抗。 12月2日，随着复宏汉霖、东曜药业两家公司的贝伐珠单抗类似药分别获批上市后，国内已经有9款贝伐珠单抗同台竞技。 入局者，只会越来越多。 不同于其他单抗重磅药物，贝伐珠单抗虽然已经十分“古老”，但在联合疗法时代依然还有很大的挖掘空间，尤其是与PD-1的联合用药基本已成药企共识。 可以说，贝伐珠单抗是药企必备的“基药”之一。因此，国内药企纷纷布局。 丁香园Insight数据库显示，除9家已经拿到入场券的玩家外，正大天晴的贝伐珠单抗类似药正在上市申请阶段，还有9家企业的产品处于临床三期阶段。 另外，还有部分玩家的产品处于临床一二期临床。很显然，这将是一场史无前例的贝伐珠单抗大混战。那么，谁能在这场大战中胜出呢？
/ 01 /百亿市场争夺战
贝伐珠单抗之所以备受瞩目，自然与其抗肿瘤的前景有关。
贝伐珠单抗是由基因泰克研发的一种抗血管内皮生长因子药物，2004年在美国上市。
肿瘤组织与正常组织非常相似，生存都需要血管供给营养。而在血管生成的过程中，位于肿瘤细胞表面的血管内皮生长因子起到了关键作用。当它与血管内皮生长因子受体结合后，会诱导血管生成，为肿瘤细胞源源不断地输送营养成分。与此同时，它还会增加微血管的通透性，促进肿瘤细胞的转移。
基于这一原理，抑制肿瘤血管的生成，成了治疗肿瘤的一种“解题”思路。这也正是贝伐珠单抗的作用。
通过与血管内皮生长因子结合，贝伐珠单抗可以直接抑制血管内皮细胞增殖和活化，减少肿瘤的血管生成。
换句话说，等于切断了肿瘤组织的“粮草”补给路线。没了补给，肿瘤生长和转移自然受到抑制，从而起到治疗肿瘤的作用。
贝伐珠单抗可以说是打击肿瘤的一大利器。从最初的结直肠癌，到后来的非小细胞癌、肾癌、宫颈癌，贝伐珠单抗成为全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物。
随着适应症的不断拓宽，贝伐珠单抗的销售额也是水涨船高。2019年，在其专利到期之前，贝伐珠单抗全球销售额高达71.2亿美元。
对于贝伐珠单抗，国内市场的需求也不小。根据弗若斯特沙利文分析，罗氏制药的贝伐珠单抗原研药2019年在国内销售已经达到37亿元。
不过，考虑到人口因素，国内贝伐珠单抗的销量在全球市场占比并不算高。某种程度上，这是因为价格太贵限制了贝伐珠单抗在国内市场的发展。
反过来，这也意味着，贝伐珠单抗国内市场的需求，远未得到满足。的确如此，目前贝伐珠单抗在全球获批的适应症为7项，而在国内还仅有4项。显然，国内市场还有开发空间。
弗若斯特沙利文测算，在类似药不断登场的情况下，国内贝伐珠单抗市场规模会持续上升，预计2030年将达99亿元。也难怪，国内选手会如此热情。
/ 02 /联合疗法的“基药”
每一款重磅炸弹药物“跌倒”，总会有类似药企吃饱。作为罗氏“三驾马车”之一的贝伐珠单抗也不例外。
不过，国内药企热衷于贝伐珠单抗的研发，并非完全是冲着贝伐珠单抗来的，更是冲着联合疗法。
作为一种抗血管生成的药物，贝伐珠单抗与当前不同机制类的抗肿瘤药物，有着天然的协同性。
大量临床研究证实，贝伐珠单抗与化疗、靶向治疗、免疫治疗等方案的联合，能够带来“1+1＞2”的抗肿瘤疗效，进一步提升治疗的有效率。
最为典型的，便是贝伐珠单抗与PD-（L）1联用。例如，罗氏“阿替利珠+贝伐珠”的联合疗法，成功击败索拉非尼，改写了肝癌一线疗法的治疗方式。
国内方面，最早拥有贝伐珠单抗类似药的信达生物，也紧随罗氏之后开展贝伐珠单抗与PD-（L）1联合疗法的研究，信迪利单抗联合其贝伐珠类似药达攸同用于晚期肝癌一线治疗的适应症已成功获批。
目前，贝伐珠单抗作为PD-1的联合用药，基本已成为共识。国内多个PD-1玩家，也均开展了关于PD-1与贝伐珠单抗类似药联合用药的研究。基于此，大部分药企都布局了贝伐珠单抗类似药。
恒瑞医药研发的贝伐珠单抗类似医药已经在今年6月份获批上市。对于后续贝伐珠单抗的研发，恒瑞医药便表示将联合研发管线中的其它创新药物。
百济神州虽然没有自己研发，但通过引进的方式，获得了百奥泰的贝伐珠单抗类似药的商业化权益。近日，该产品也已获批。
PD-1之外，在与靶向小分子药物的合作方面，贝伐珠单抗同样展现出不错的作用。例如，贝伐珠单抗在联合EGFR-TKI（A+T）之后，具有协同及延缓耐药作用。
2019年ESMO会议上，广东省人民医院吴一龙教授和周清教授主导的CTONG1509研究数据显示，针对21外显子L858R突变的肺癌患者，“A+T”疗法无进展生存期为19.5个月，而单纯使TKI靶向药物的对照组，患者无进展生存期只有9.7个月。
这或许也是在入局者较多的情况下，手握两款EGFR-TKI抑制剂的贝达药业，依然选择引进天广实贝伐珠单抗类似药的原因之一。
毋庸置疑，贝伐珠单抗虽然已经十分“古老”，但在联合疗法时代还有很大的挖掘空间。可以说，算得上是药企必备的“基药”之一。
这种情况下，谁不想拥有一款属于自己的贝伐珠单抗，来掌握更大的话语权呢？
/ 03 /谁的生产成本更低？
无论贝伐珠单抗可待挖掘的空间如何，入局者越来越多，价格战在所难免，尤其是在集采的预期之下。
关于生物类似药集采，医保局已经有所提及。既然价格战在所难免，那自然是要比谁的成本更低。这也是各大贝伐珠单抗类似药玩家们拉开差距的关键。
生物类似药的研发，有效成分的仿制固然很难，但这些都有公开信息。相比于有效成分的研制，更大的技术门槛在于生产工艺方面。
一般来说，生物药的合成可以分为两个步骤：上游和下游。上游步骤通常包括细胞培养及收获，下游步骤则包括多步纯化。
不管是上游还是下游，每一步技术的差异，都会影响最终的生物药成本。比如上游细胞培养的温度、湿度等多方面外部因素以及细胞株等不同，都会导致细胞产量的“差异”。产量低，自然成本不占优势。
如何在大规模生产的情况下，既能提高生产效率，还能保证质量稳定，可以说不仅需要对工艺有足够的了解，更需要长时间的摸索。比起有迹可循的有效成分研制，这无异于一场“赌博”。
实际上，从海外生物制药企业的生产效率来看，不同企业差距极大。根据莫尼塔投资研究数据，2015年39家海外生物药生产企业的生产效率分布极为不均，头部玩家超过6g／升，而尾部玩家只能在1g／升左右徘徊。
这也意味着，大家的制药成本差距极大。
关于这一点，也会在国内玩家身上得到体现，并且差距有可能更大。毕竟，国内医药企业接触生物药的时间并不长。
很显然，对贝伐珠单抗类似药来说，虽然国内获批玩家已经较多，但由于生产成本差异会很大这一客观事实的存在，叠加价格战的潜在预期，可以说竞争才刚刚开始。
